Sakura merupakan kakak kandung kepada Rin Tōsaka, dan telah berada di bawah penjagaan keluarga Matō dalam jangka masa beberapa tahun. Seperti kebanyakan ahli sihir lain, ayahnya, Tokiomi Tōsaka, telah memilih seorang anak perempuan sahaja untuk meneruskan tradisi keluarganya, mempercayai bahawa jika dia melakukan demikian untuk anak yang kedua, persaingan akan berlaku. Zōken Matō, seorang sekutu purba kepada Keluarga Tōsaka, telah meminta mengambil Sakura sebagai anak angkat, kerana warisnya, iaitu Shinji Matō, mengamalkan sihir.

Dalam Fate/Zero, telah didedahkan bahawa Kariya Matō, kini bapa saudara Sakura, melakukan perjanjian bersama-sama Zōken Matō untuk memenangi pertandingan Holy Grail sebagai pertukaran kepada kebebasannya daripada Zōken dan supaya gadis itu dapat kembali ke pangkuan keluarga Tōsaka. Kariya merupakan satu-satunya ahl keluarga Matō yang mencintai Sakura; disebabkan Kariya merupakan rakan sejak kecil kepada Aoi Tōsaka (ibu Sakura), dia telah mengenali Sakura dan Rin dengan baik. Kariya mencintai Aoi, namun berputus asa secara aman kerana Aoi kelihatan gembira menerima pertunangannya bersama-sama Takiomi. Di atas alasan dia tidak pernah menerima sebarang latihan sebagai seorang ahli sihir (meskipun dia mempunyai potensi yang lebih berbanding ayah Shinji iaitu Byakuya Matō), dia memiliki ulat-ulat yang ditanam di dalam tubuhnya untuk meningkatkan tahap litar-litar magiknya, dan telah melakukan latihan secara terus-menerus dalam masa yang singkat untuk bersiap-sedia dalam perang seterusnya. Ulat-ulat ini membantutkan umurnya dan tubuhnya yang lemah kerana mereka menggunakan tenaga menerusi litar magiknya. Memperlihatkan keadaan Kariya yang lemah dan seruannya ke atas Servantnya iaitu Berserker yang memerlukan bekalan tenaga Mana yang banyak, kekalahan Kariya dalam Peperangan Holy Grail ke-4 adalah suatu kepastian yang tidak dapat dielakkan, di mana kekalahannya mungkin disebabkan oleh Servant yang diserunya sendiri.

Di bawah penjagaan Matō, Sakura didedahkan kepada seksaan fizikal dan mental setiap hari. Zōken ingin menggunakannya sebagai salah satu daripada tubuh pinjamannya pada masa hadapan, dibekalkan oleh kuasa Angra Mainyu. Mengumpul serpihan-serpihan daripada Holy Grail pada peperangan yang sebelumnya, Zōken mengacukkan cecair hitam dengan beberapa ulat-ulat kawalannya. Dia menanam ulat-ulat parasit ini ke dalam tubuh badan Sakura; akibatnya, Mana Sakura seringkali diserap ulat-ulat tersebut namun tindak balas syahwat Sakura juga diserap, memaksanya berada dalam keadaan tekanan seksual. Untuk mengawal perasaan Sakura ini, Zōken seringkali mengarahkan Shinji untuk memperkosa Sakura. Dengan perasaan iri hati terhadap Sakura yang menggantikan dirinya sebagai waris kepada Keluarga Matō, Shinji terus merogol Sakura menerusi keinginannya sendiri. Rambut Sakura serta warna matanya adalah akibat secara langsung daripada ulat-ulat Zōken yang terus mengalir dalam darahnya..

Meskipun diseksa dan dimalukan setiap hari, Sakura menanggung serangan fizikal dan mental ini dengan penuh ketabahan. Dia jatuh cinta kepada Shirō Emiya beberapa tahun dahulu setelah (secara senyap) melihatnya berlatih lompat tinggi (sebagai latihan sukan). Dedikasi berkekalan Shirō merupakan sumber inspirasi kepada Sakura untuk bersabar dan menanggung kesusahannya, dan ini memberinya keberanian untuk mendekati seterusnya membantu Shirō apabila dia tercedera pada suatu masa tertentu. Hubungan Shirō yang saling berkembang dengan Rin merupakan sumber kebencian dan iri hati untuk Sakura, kerana dia percaya bahawa Rin merupakan sebab utama kepada kesusahan yang ditanggungnya pada waktu itu. Dalam jangka masa sebelas tahun sejak dirinya diambil sebagai anak angkat, Sakura membesar seiring dengan perasaan bencinya terhadap Zōken di atas kekejamannya, kepada ayahnya kerana meninggalkannya, dan juga kepada Rin, yang tidak tahu-menahu sama sekali akan seksaan yang ditanggung kakaknya, kerana tidak pernah datang untuk menyelamatkannya.

Sakura merupakan Master sebenar kepada Servant Rider, yang diserunya beberapa hari sebelum bermulanya peperangan Holy Grail ke-5. Akan tetapi, dibawah tekanan oleh Shinji dan keinginannya untuk tidak menentang Shirō mahupun Rin, Sakura menurunkan hak miliknya sebagai Master kepada Shinji, meskipun Sakura masih memiliki Mantra Perintahnya yang asal.